Denne kirkes historie spiller en afgørende rolle for byen Alcalás udvikling, og hertil kommer den beskyttelse, som ærkebiskopperne af Toledo har ydet stedet som et helligt sted. Der blev opført en kirke på stedet, hvor det gamle martyrium lå. Det blev genopbygget af Rodrigo Jiménez de Rada, der var drivkraften bag opførelsen af katedralen i Toledo, og blev kendt som ærkebiskoppernes kapel. Den blev derefter udvidet af ærkebiskop García Gudiel i 1290. På anmodning af ærkebiskop Carrillo blev den i 1477 ophøjet til status som kollegiatkirke ved en pavelig bulle udstedt af pave Sixtus IV.
Den store spanske kardinal, Pedro González de Mendoza, bragte renæssancen til denne kirke og medførte for Castilien en åbenhed over for nye tankeretninger. Det var i denne periode, den 15. december 1485, at dronning Isabella I af Castilien fødte infanta Katarina — den fremtidige Katarina af Aragon — i Alcalá, som otte dage senere blev døbt i kollegiatkirken (siden 1991 en katedral) af kardinal Mendoza selv. De katolske monarker, Ferdinand og Isabella, samt deres børn — prins Juan, der dengang var syv år gammel, og infantaerne Juana, Isabel og María — overværede dåben.
San Bernardo-klosteret, et af de vigtigste klosteranlæg fra det 17. århundrede i Alcalá de Henares, blev grundlagt af kardinalærkebiskoppen af Toledo, Bernardo de Sandoval y Rojas.
Interiøret er overraskende og står i bevidst kontrast til den stramme, gardinlignende facade med sit ovale grundplan og den storslåede ovale kuppel, der dækker det – den største af sin art i Spanien.
Bygningen er tegnet af arkitekten Juan Gómez de Mora, sin tids fremmeste mester. Juan Gómez de Mora havde tilknytning til Felipe II’s kongelige arkitektur gennem sin familie og sin uddannelse, selvom hans egne arbejder hovedsageligt blev udført under Felipe III’s og Felipe IV’s regeringstider.
Under opførelsen af denne kirke vekslede Juan Gómez de Mora mellem dette arbejde og kongelige projekter, såsom hans medvirken ved opførelsen af Pantheonet i El Escorial-klosteret og Det Kongelige Kollegium for Jesuiterordenen i Salamanca.
Kirken har som forbillede den romerske kirke Sant'Anna dei Palafrenieri, tegnet af Vignola, som igen bygger på Serlios »Afhandling om arkitektur«.
