Fæstningen blev gennemgribende ombygget af Innocens III og Urban V. Sidstnævnte valgte den som sin sommerresidens i de år, han opholdt sig i Italien: fra 1367 til 1370. I løbet af den periode, hvor paven holdt til i Avignon, var byen det politiske centrum for hele San Pietro in Tuscias herredømme – det udtryk, der bruges om den nuværende provins Viterbo. Det spillede en afgørende rolle, hovedsageligt takket være kardinal Egidio Albornoz. Mod slutningen af det 15. århundrede iværksatte Alexander IV et program til militær tilpasning af de pavelige fæstninger, og Antonio da Sangallo den Ældre udarbejdede et projekt til renovering af fæstningen i Montefiascone med henblik på at tilpasse den til de nye krigsbehov, der var opstået med brugen af krudt og kanoner. I de allerførste år af det 16. århundrede beordrede pave Julius II, at restaureringen skulle fortsætte, og Leo X overdragede derefter ledelsen af byggeriet til Antonio da Sangallo den Yngre. Monumentets forfald tilskrives Paul III Farnese, som flyttede kanonerne fra Rocca til den fæstning, han havde opført i Perugia, og flyttede formandens sæde for Patrimoniet til Viterbo. I slutningen af det 17. århundrede blev fæstningen overdraget i brugsret til kardinal Barbarigo, som hentede byggematerialer derfra til opførelsen af præsteseminariet og anvendte de bevarede bygninger som lager og trykkeri.