Katakomben, der ligger på Via Salaria, er fordelt på to etager og har sandsynligvis fået sit navn fra en Priscilla fra senatorfamilien Acili, hvis navn optræder i en af inskriptionerne i Acili's hypogeum på første sal.

Dens oprindelse er forskellig fra de andre katakomber, da stedet oprindeligt var et arenarium, som derefter blev forladt.

De kristne begyndte at bruge de store og uregelmæssige gallerier, som udgør katakombens første sal, i begyndelsen af det tredje århundrede, hvor de byggede omkring 20 nichegrave og gravede hundredvis af nicher i væggene.

I et tilstødende område ligger cryptoporticus med det græske kapel og et stort underjordisk miljø, født som en adelig familiegravplads og derefter forbundet med katakomben.

Blandt de martyrer, der er begravet i Priscilla, husker vi brødrene Felice og Filippo, som led martyrdøden, sandsynligvis under Diocletian, sammen med deres mor St. Felicita og de andre fem brødre Alessandro, Marziale, Vitale, Silano og Gennaro.

Adskillige paver blev også begravet i Priscilla: Marcellino (296-304), Marcello (308-309), Silvestro (314-335), Liberius (352-366), Siricius (384-399), Celestino (422-432) og Vigilius (537-555).

I aciliernes hypogeum, som oprindeligt var en vandcisterne, har man fundet og udstillet aciliernes inskriptioner. Inde i Villa Ada ligger basilikaen, der blev bygget af pave Skt. Silvestro i overensstemmelse med Felices og Filippos grav. I et område nær basilikaen er der indrettet et museum, som samler hundredvis af fragmenter af sarkofager, der er fundet under udgravningerne i katakombens område.